实体恶性肿瘤P62研究 – 恶性肿瘤论文(6)

HER2过表达P62野生型iMMEC全部形成乳腺肿瘤，敲除P62后导致较低的发病率和较小的乳腺肿瘤。这些结果表明，P62是HER2诱导的乳腺细胞转化所必需的。此外，Wei等[22]研究发现P62能协同自噬，促进肿瘤生长。Vangl2（WNT/PCP核心元件）在乳腺癌中呈现高表达，它与肿瘤大小、生长，不良预后有关。Puvirajesinghe等[23]通过细胞培养和小鼠实验，证明Vangl2与乳腺癌细胞迁移有关。而P62可直接与Vangl2羧基末端区域相互作用，促进其磷酸化，促进癌细胞活动。同时，有大量临床数据表明P62阳性表达乳腺癌患者五年生存率低，发生复发转移死亡的风险均较大[24-25]。另外，Venanzi等[26]对一种新的编码P62的DNA疫苗进行了临床前研究。他们在四种小鼠肿瘤模型B16黑色素瘤、Lewis肺癌、S37肉瘤和CA755乳腺癌中肌肉注射P62编码质粒可诱导抗P62抗体，实验结果均显示为抗肿瘤能力较强。
与此同时，P62疫苗还能显著抑制B16黑色素瘤、LLC和S37肉瘤的转移。P62在乳腺癌细胞中的高表达往往提示预后不佳。它通过调控NF-κB等信号通路，改变自噬活性，同时也可和Vangl2相互作用，促进肿瘤细胞活动。综上，P62在多种癌细胞中表达上调，可作为一种新的肿瘤生物标记物和预后评估分子。在肿瘤发生发展过程中，P62可以通过与NRF2竞争性结合Keap1区，减少其降解，使其活化，启动靶基因转录保护肿瘤细胞。同时P62也可调控NF-κB信号通路，降低活性氧的水平，避免癌细胞凋亡。此外，P62还可以诱导自噬的发生，而自噬与肿瘤的发生、存活、进展、耐药等方面都息息相关。因此靶向P62干预自噬可能为肿瘤治疗带来新契机。但是P62调控各种信号通路的具体机制仍需要进一步探索，随着研究的深入，P62有望能成为新的靶向分子为肿瘤治疗带来新希望。
作者：叶优男 葛菲 陈文林 黄赛君 胡曼婷 孙文靖