实体恶性肿瘤P62研究 – 恶性肿瘤论文(3)

2.3P62与自噬自噬是一种特殊的细胞死亡方式，分为小自噬、分子伴侣介导的自噬和大自噬。大自噬（狭义上的自噬）是指双膜囊泡包裹吞噬受损的胞内物质形成自噬体，然后其外膜与溶酶体融合，形成自噬溶酶体，随后一同被溶酶体水解酶所降解的过程[9]。该过程可以维持机体在饥饿或者应激条件下的新陈代谢[10]，对防止多泛素化蛋白聚集和神经退行性疾病的发生具有重要意义[11]。而P62可以诱导自噬发生，它与受损分子的结合可以促使其降解。那么，P62是如何被定位于自噬体上的呢？Maruyama等[12]证实P62参与选择性自噬与自噬效应蛋白LC3（微管相关蛋白1轻链3）有关。Shvets等[13]敲低了Hela细胞（实验用增殖表皮癌细胞）的LC3基因，发现P62的基础水平比对照组提高了10倍。这些结果表明LC3基因敲除导致了P62结构的积累，LC3对P62进入溶酶体降解有着一定的作用。
进一步研究表明切断LC3中的N末端区域降低了P62的自噬体靶向性，而含有N末端的嵌合体显著地增加了P62的靶向性，提示LC3N末端决定P62进入自噬体[14]。然而，Itakura等[15]发现P62定位于自噬体依赖于自身的寡聚，并不依赖于LC3等ATG蛋白。在P62自噬体位点形成过程中，PB1结构域起着至关重要的作用。首先，P62通过其PB1结构域的自寡聚定位于自噬体形成位点，随后P62寡聚体可能以LC3依赖的方式被结合到自噬体中。Alfy蛋白（autophagy-linkedFYVEprotein）和P62一起，被定位于蛋白质聚集物和自噬体。近来研究表明，Alfy阳性体的Hela细胞同时存在P62阳性，并且细胞质Alfy的水平与细胞质P62阳性的水平有着明显的相关性。这些结果表明，Alfy和P62可能存在于同一复合物中，Alfy和P62的相互作用促进了P62体的形成，使之定位于自噬体，随后通过自噬作用降解P62[16]。