实体恶性肿瘤P62研究 – 恶性肿瘤论文(2)

2P62在NRF2、NF-κB、自噬的相关研究
2.1P62与NRF2核转录因子NRF2（nuclearfactorerythroid-derived2-like2）是抗氧化反应的关键因子，可以促使细胞保护基因的表达，从而避免因氧化应激引起的细胞死亡。有研究表明，NRF2是肝癌铁死亡（一种细胞死亡方式）的负调控因子，抑制NRF2的表达可以增强索拉非尼等药物的抗癌活性。NRF2与Keap1的结合可以引发其被蛋白酶体所降解。当P62在细胞内大量聚集时，可以通过其KIR区域与NRF2竞争性地结合Keap1区，形成聚集体，从而导致NRF2降解减少，使其活化，促进其与抗氧化反应元件结合，启动下游基因转录抵抗外界有害刺激，从而使肿瘤细胞存活[4-5]，同时NRF2的活化也增加了肿瘤干细胞的存活和抗药性。敲除细胞P62后发现NRF2水平及其靶基因的表达都随之下降[6]。
P62可以通过竞争性结合Keap1区，减少NRF2降解，使其活化，发挥对癌细胞的保护作用。2.2P62与NF-κB核因子NF-κB（nuclearfactorkappa-light-chain-enhancerofactivatedBcells）由癌基因Ras诱导，参与机体免疫炎症反应过程，在炎症、肿瘤形成方面有着重大的意义。Yang等[7]发现自噬抑制剂氯喹通过P62上调激活NF-κB，沉默P62或者抑制NF-κB可以增强肿瘤细胞对氯喹的敏感性，从而促发肿瘤细胞死亡。Duran等[8]证明在体内外诱导肺癌发生的模型中，NF-κB诱导细胞转化的过程都需要P62。沉默P62会减弱NF-κB的活性，从而导致ROS水平增高，促发细胞死亡。因此，P62可以通过促进NF-κB途径，提高肿瘤细胞的存活能力。