孙权继位后,也十分信任周瑜。208年,孙权西征黄祖,周瑜立下了大功。208年,曹操南下,目标直指江东,孙权战和未定。周瑜及时从鄱阳湖赶回,正确分析了曹操远来的种种弊端,使孙权决定与曹操一战。周瑜身为水军大都督,用火攻之计大破曹操,这就是有名的赤壁之战。

周瑜率兵屯驻北岸,约定日期大战曹仁。亲自骑马督战,被飞箭射中右胁,伤势严重,退兵回营。曹仁闻周瑜卧病在床,亲自督帅士兵上阵攻击吴兵。周瑜奋身而起,巡视各营,激励将士杀敌,曹仁只好退走。随后周瑜割长江南岸给刘备,但刘备至京口见孙权,要求得到整个荆州,孙权同意。
